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綜述!新冠病毒生命周期與蛋白潛在功能

時間:2020-05-11 作者:市場部 文章來源: 瀏覽:370

新冠病毒全名嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2),最初發現時此病毒稱為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV),是正股單鏈的RNA病毒,可引起致命的呼吸道感染,造成肺部炎癥,又稱新冠肺炎(COVID-19)。這種新病毒屬于Betacoronavirus屬,同屬的還有SARS-CoV(與新冠病毒相似度79%)和MERS-CoV。

文長! 本文內容分四部分:

1. 新冠病毒基因組與蛋白
2. 病毒生命周期
3. 新冠病毒與藥物開發
4. 新冠病毒研究工具


  

新冠病毒具有約29,900個RNA堿基,其中包含多達29個開放閱讀框。盡管功能蛋白的確切數目尚待確定,但至少有16種非結構蛋白(nonstructural proteins, nsp),4種結構蛋白(structural proteins)和6到7種輔助蛋白(accessory proteins)被確認。雖然蛋白功能研究還在進行,但根據之前對SARS-CoV及其他冠狀病毒的研究,科學家們已確定了大多數這些蛋白的功能。圖一中顯示了SARS-CoV-2基因組的示意圖,而基于SARS-CoV和其他冠狀病毒的研究,新冠病毒蛋白的已知功能或假設功能匯總于下表1中。
 

 SARS-CoV-2基因組
 PP1ab多聚蛋白, ORF1ab轉譯出PP1ab多聚蛋白, 包含16個非結構蛋白(nsp)
 SARS-CoV-2主要的4個結構蛋白:刺突蛋白(S),包膜蛋白(E),膜蛋白(M),核衣殼蛋白(N)

 

表1. 新冠病毒蛋白已知功能或假設功能
 

目前WHO已宣布該病進入大流行(25),可通過人與人傳播,潛伏期約為2-14天,甚至有一些報告顯示,部分無癥狀感染者可通過咳嗽和打噴嚏將呼吸道飛沫排出傳播病毒。

隨著新冠病毒大流行,研究人員和臨床醫生在努力研究有關新冠病毒的生物學、發病機制以及獲取更多如何治療臨床上更具傷害性的肺炎信息。如同其他病原體一樣,SARS-CoV-2如何進入宿主細胞及整個生命周期如何運作是科學家急欲了解的一環(圖二)。

 

Adapted from Science 367(6485), 1412-1413 (2020).
圖二、病毒的生命周期
 
1-1.病毒通過刺突蛋白(spike protein, 簡稱S protein) 與受體ACE2結合。1-2.通過胞吞作用病毒進入到人體細胞。2. 宿主核醣體結合到病毒RNA,轉錄pp1a, pp1ab多聚蛋白。 3. nsp3 (PLpro), nsp5 (3CLpro)切割多聚蛋白產生nsp1~nsp16。 4. nsp12 RNA依賴RNA聚合酶(RdRp)與nsp7, nsp8等因子形成轉錄復制復合體(RTC)復制病毒RNA。 5.復制后的RNA由核衣殼蛋白包裹與結構蛋白-膜蛋白(Membrane (M))、包膜蛋白(Envelope (E))刺突蛋白(Spike (S))進行病毒組裝。5.病毒釋出感染下一個細胞。
 

目前除了開發基于刺突蛋白與ACE2結合的藥物外(圖三),Hoffmann等人在最近發表于Cell 期刊的研究中,確認石正麗團隊先前的研究發現,血管緊張素轉換酶2(ACE2)是SARS-CoV-2的細胞受體,這點與SARS-CoV一樣(26,27)。此外,他們也確定絲氨酸蛋白酶TMPRSS2為啟動SARS-CoV-2刺突蛋白(S)活性的關鍵因素,這是病毒通過和細胞膜融合進入宿主細胞的重要步驟(圖四)。作者還證明,絲氨酸蛋白酶抑制劑camostat mesylate(在日本已經被用于臨床治療慢性胰腺炎的藥物)能夠干擾SARS-CoV-2感染肺細胞。最后,該研究的數據顯示,針對SARS-CoV 刺突蛋白產生的中和抗體可能對SARS-CoV-2的感染者提供一些保護作用。此研究不僅進一步了解SARS-CoV-2進入細胞的關鍵因素,并提供SARS-CoV-2一些可能的治療途徑。


圖三、基于刺突蛋白與ACE2的藥物開發策略

圖四、 新冠病毒刺突蛋白與受體結合

為了進一步加速篩選對抗SARS-CoV-2的可能活性藥物,WHO的SOLIDARITY臨床試驗項目將評估四種不同類別的臨床已知藥物或藥物組合對該病毒的潛在效用(28)。這四種包括病毒聚合酶抑制劑瑞德西韋(remdesivir),抗瘧藥氯喹和羥氯喹(chloroquine and hydroxychloroquine),HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋和利托那韋(lopinavir and ritonavir),以及具有干擾素-β/洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir) 三種藥物的組合。這項研究是許多正在進行試驗的其中一項,該試驗正在審查十幾種可能的治療方法,其目的是簡化以加快數據獲取速度,并使各地的醫生都可以使用。這些試驗的重點是評估具有安全可接受的現有藥物(例如絲氨酸蛋白酶抑制劑camostat mesylate)是否適合用于治療SARS-CoV-2。此外,科學家也正在重新檢查先前發現對SARS-CoV,MERS-CoV或其他病毒具有活性的化合物,以及使用來自復原COVID-19患者的恢復期血漿和具有靶向病毒的單克隆抗體(29)?,F在,面對新冠病毒,國際社會團結積極作戰的決心被認為仍是最終成功的唯一途徑。

 

GeneTex 1997年成立于美國德克薩斯州,為抗體制造商,專注于科研診斷試劑的開發。成立之初,科學家致力于尋找引發癌癥的分子新靶標,并開發抗體供科研使用。GeneTex網羅世界各地人才,至今已開發出50,000個產品,產品線橫跨癌癥、病毒、遺傳學、神經學、免疫學、細胞分子傳遞、干細胞研究、斑馬魚等多個領域,并提供完善的定制抗體制備服務。

 

GeneTex每年設定2-3個主題進行產品開發,主題式的產品研發使GeneTex在特定領域獨占鰲頭,像是病毒類抗體。GeneTex過去開發流感、登革、腸病毒等抗體,并有多篇Nature期刊的文獻引用,2016年2月寨卡病毒在南美洲爆發時,GeneTex也于當年6月推出寨卡病毒相關抗體,幫助許多學者研究寨卡病毒與腦神經的關系。2019年新冠肺炎(COVID-19), 病毒通過與ACE2受體結合,TMPRSS2 活化刺突蛋白進而感染細胞,引發炎癥,甚至產生細胞因子風暴(cytokine storm)造成肺部嚴重損傷;另一方面, 近日的研究也發現部分案例出現嗅覺及味覺喪失,更有一例引發腦膜炎等神經變異,讓科學家相當訝異。GeneTex除研發新冠抗體外,也提供上下游相關抗體,包含信號傳導、炎癥反應及神經疾病等領域,提供全方位的研究抗體,以積極正面的態度迎戰新冠肺炎,協助科研進一步解密新冠病毒相關機制及開發檢測新冠病毒的方法,以期有效控制新冠疫情,做科研最好的后盾。

詳細請洽genetex中國總代理欣博盛[email protected], http://www.9670328.live/, 全國服務熱線4006-800-892


表2. 檢測試劑與ELISA試劑盒開發

貨號 品名
GTX632269

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody [6H3]

GTX135361

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody

GTX135357-pro

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein

 

貨號 品名
GTX632269

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody [6H3]

GTX135357

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody

GTX135357-pro

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein

 

貨號 品名
GTX135360

SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody

GTX632604

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [1A9]

 

貨號 品名
GTX135386

SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S2 / S2' antibody

GTX632604

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [1A9]

 

表3. 新型冠狀病毒研究相關抗體

產品編號 產品名稱 克隆 應用
GTX632604 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [1A9] Ms mAb WB, ICC/IF, FACS, IP, ELISA, sELISA
GTX01555 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [CR3022] Hu mAb ELISA, Neutralizing/Blocking
GTX135360 SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA
GTX135356 SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA
GTX135384 SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S1 antibody Rb pAb WB, ICC/IF
GTX135385 SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike RBD antibody Rb pAb WB, ICC/IF
GTX135386 SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S2 / S2' antibody Rb pAb ICC/IF, ELISA
GTX101395 ACE2 antibody [N1N2], N-term Rb pAb WB, IHC-P, FACS
GTX01160 ACE2 antibody [SN0754] Rb mAb WB, ICC/IF, IHC-P
GTX100743 TMPRSS2 antibody [N2C3] Rb pAb WB
GTX632269 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody [6H3] Ms mAb WB, ICC/IF, IP, ELISA, sELISA
GTX135357 SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA, sELISA
GTX135361 SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA
GTX632696 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) NSP8 antibody [5A10] Ms mAb WB
GTX632602 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) ORF7a antibody [3C9] Ms mAb WB, ICC/IF
 

表4. 新型冠狀病毒研究重組蛋白質與肽

產品編號 產品名稱 表達系統
GTX01546-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike RBD protein, His tag (active) HEK293
GTX01548-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S1 protein, His and Avi tag (active) HEK293
GTX01554-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S1 protein, His tag (active) HEK293
GTX01550-pro Human ACE2 protein, His and Avi tag HEK293
GTX15352 ACE2 peptide (788-805) n/a
GTX15353 ACE2 peptide (2-18) n/a
GTX15351 ACE2 peptide (192-208) n/a
GTX15354 ACE2 peptide (169-183) n/a
GTX135357-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein E. coli.
GTX135592-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein HEK293
GTX01547-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Envelope protein, His and Avi tag E. coli.
GTX01557-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) 3C-like Proteinase protein, His and Avi tag E. coli.

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Reference

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26. Nature 579, 270-273 (2020).
27. Cell 181, 1-10 (2020).
28. Science 367(6485), 1412-1413 (2020).

 



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